1508 végén a pápa, II. Gyula Rómába hívta Raffaellót. Róma forgataga, a klasszikus világ nagyszerű emlékei – a Colosseum, a Pantheon, a Forum Romanum maradványai, egy-egy előkerült antik szobor – nagy hatással voltak a festőre. Emellett bekerült a pezsgő humanista életbe is. A művész római alkotásait szinte lehetetlen fölsorolni. II. Gyula pápa a vatikáni palota igen sok termének a díszítésével bízta meg Raffaellót. (Ezeket a termeket ma Raffaello-termeknek nevezik.) Az itt festett freskók közül az egyik leghíresebb az Athéni iskola, melyen sorra jelennek meg az elmúlt korszakok legjelesebb bölcselői: Platón, Arisztotelész, Hérakleitosz, Diogenész. A Sixtus-kápolna falának díszítésére monumentális falikárpitot tervezett. Rómában vált az egyik legnagyobb arcképfestővé is Raffaello. Jól mutatja ezt A fátyolos hölgy című kép a maga fennkölt ünnepélyességével, élénkebb színharmóniájával. Külön csoportot alkotnak a mester oltárképei, ugyanis ezek teljesen elütnek korábbi alkotásaitól. A drezdai képtár féltett kincse a Sixtusi Madonna (1513), amely egykor a piacenzai bencések templomának Szent Sixtus-oltára számára készült.